SUMO蛋白是一類泛素樣蛋白，通過類似于泛素化的生化機(jī)制（稱為SUMO化）共價(jià)修飾其他蛋白質(zhì)，從而調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多種生物學(xué)過程，在感染、自身免疫和癌癥的免疫調(diào)控中起重要作用。SUMO修飾主要發(fā)生在細(xì)胞核內(nèi)，通過改變轉(zhuǎn)錄因子和染色質(zhì)重塑復(fù)合物的活性來調(diào)控基因表達(dá)。近年來，SUMO修飾抑制作為癌癥免疫治療方法的臨床試驗(yàn)表明，SUMO修飾具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用。

SUMO 修飾系統(tǒng)

1、The SUMO paralogues——SUMO旁系同源物

人類細(xì)胞表達(dá)四種SUMO旁系同源物（SUMO1、SUMO2、SUMO3和SUMO4），它們由相同的E1 和E2酶催化與細(xì)胞內(nèi)其他蛋白質(zhì)的結(jié)合。值得注意的是，SUMO2和SUMO3序列高度相似，而SUMO1與它們的相似度較低，且SUMO1不具備形成多聚SUMO鏈的能力；而SUMO4主要在免疫細(xì)胞中表達(dá)，其基因多態(tài)性與1型糖尿病的易感性相關(guān)。

2、Sumoylation enzymes——SUMO修飾酶

SUMO修飾由單一的E1活化酶（SAE1/UBA2異二聚體）和E2結(jié)合酶（Ubc9）催化，但有超過20種不同的E3連接酶參與。常見的SUMO E3連接酶包括PIAS家族蛋白和TRIM家族成員，它們通過不同的機(jī)制促進(jìn)SUMO與靶蛋白的結(jié)合。

3、Desumoylation enzymes——去SUMO修飾酶

哺乳動(dòng)物有六種去SUMO修飾酶（SENP1-7），它們負(fù)責(zé)去除SUMO修飾以調(diào)節(jié)SUMO修飾的動(dòng)態(tài)過程。不同的SENP對(duì)不同類型的SUMO修飾具有特異性，例如SENP3和SENP5特異性催化SUMO2和SUMO3的成熟和去修飾。

4、Immune insights from pharmacological inhibition of sumoylation——SUMO修飾抑制的免疫學(xué)見解

總體而言，SUMO修飾抑制劑的研發(fā)揭示了SUMO修飾在免疫反應(yīng)調(diào)控中的關(guān)鍵作用，包括干擾素反應(yīng)和T細(xì)胞反應(yīng)的調(diào)控。例如，抑制SUMO修飾可增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞成熟并賦予對(duì)病毒感染的抵抗力，同時(shí)增強(qiáng)T細(xì)胞啟動(dòng)。此外，抑制SUMO修飾可誘導(dǎo)I型干擾素的產(chǎn)生，并協(xié)同脂多糖刺激促進(jìn)IFNβ的產(chǎn)生。

SUMO修飾對(duì)先天免疫反應(yīng)的調(diào)控

1、The non-canonical mechanism of inducing IFNβ expression——誘導(dǎo)IFNβ表達(dá)的非經(jīng)典機(jī)制

首先，抑制SUMO修飾通過去除IFNB1遠(yuǎn)端增強(qiáng)子上的抑制標(biāo)記來誘導(dǎo)IFNB1的表達(dá)，這是一種不同于已知I型干擾素誘導(dǎo)劑的機(jī)制。其次，SETDB1和TRIM28的SUMO修飾對(duì)于它們結(jié)合染色質(zhì)和介導(dǎo)基因沉默至關(guān)重要，抑制SUMO修飾會(huì)導(dǎo)致SETDB1從異染色質(zhì)區(qū)域移除。因此，這種非經(jīng)典機(jī)制解釋了SUMO修飾抑制與TLR激動(dòng)劑在驅(qū)動(dòng)IFNB1表達(dá)中的協(xié)同作用。

2、Other mechanisms that increase IFNβ expression following sumoylation inhibition——SUMO修飾抑制后增加IFNβ表達(dá)的其他機(jī)制

一方面，抑制SUMO修飾可能通過誘導(dǎo)內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的表達(dá)來增加IFNβ的產(chǎn)生，這些逆轉(zhuǎn)錄病毒可以產(chǎn)生病毒模擬效應(yīng)，從而在免疫細(xì)胞中誘導(dǎo)干擾素表達(dá)。另一方面，SUMO修飾還可能通過調(diào)節(jié)IFNB1 mRNA的m6A修飾來影響其穩(wěn)定性，因?yàn)閙6A修飾會(huì)降低IFNB1 mRNA的穩(wěn)定性。此外，參與m6A修飾的酶和m6A閱讀器都是SUMO修飾的底物，抑制SUMO修飾可能會(huì)影響IFNB1 mRNA的m6A修飾。

3、Modification of RNA-sensing receptors in the antiviral response——抗病毒反應(yīng)中RNA感知受體的修飾

具體來說，細(xì)胞質(zhì)RNA感知蛋白R(shí)IG-I和MDA5是SUMO修飾的底物，SUMO修飾抑制了它們的泛素化和隨后的蛋白酶體降解。因此，在病毒感染后期，RIG-I和MDA5被去SUMO修飾，導(dǎo)致它們的泛素化和降解，從而調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)的開始和結(jié)束。

4、Regulation of retroviral infection by sumoylation——SUMO 修飾對(duì)逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的調(diào)控

TRIM5α是逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的限制因子，其SUMO修飾不影響病毒感染，但其SIM導(dǎo)致TRIM5α在樹突狀細(xì)胞中被隔離在細(xì)胞核中，從而抑制其活性。抑制SUMO修飾可誘導(dǎo)TRIM5α在細(xì)胞質(zhì)中的定位，從而阻斷細(xì)胞質(zhì)中的逆轉(zhuǎn)錄病毒。

5、Macrophage polarization and sumoylation——巨噬細(xì)胞極化和SUMO修飾

一方面，KLF4是巨噬細(xì)胞極化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，其SUMO修飾促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2樣表型極化，而去SUMO修飾酶SENP1的去除則促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2樣表型極化。另一方面，抑制SUMO修飾可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1樣表型極化，并促進(jìn)其產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子。

6、Modification of IRFs by sumoylation——SUMO修飾對(duì)IRFs的修飾

具體來說，IRF1、IRF3、IRF4和IRF7都是SUMO修飾的底物，SUMO修飾抑制了它們的轉(zhuǎn)錄活性。抑制IRF4的SUMO修飾可防止其在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中的降解。

7、Regulation of AP1 through nuclear receptor trans-repression pathways——通過核受體反式抑制通路對(duì)AP1的調(diào)控

SUMO修飾通過使NCoR-HDAC3復(fù)合體介導(dǎo)的AP1依賴性轉(zhuǎn)錄抑制成為可能，從而參與TLR2和TLR4靶基因的抑制。在癌癥細(xì)胞中，AP1的SUMO修飾抑制了其活性，但在免疫細(xì)胞中的作用尚未見報(bào)道。

8、Regulation of NF-κB-dependent transcription——NF-κB依賴性轉(zhuǎn)錄的調(diào)控

SUMO修飾通過TLR信號(hào)通路參與NF-κB依賴性轉(zhuǎn)錄的調(diào)控，類似于抑制AP1的機(jī)制，核受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制也參與其中。SUMO修飾通過將PPAR靶向NCoR-HDAC3復(fù)合體到炎癥基因啟動(dòng)子上來阻止核心抑制復(fù)合體的移除，從而抑制基因激活。SUMO修飾還參與調(diào)節(jié)TLR信號(hào)通路中NF-κB激活的上游步驟，例如通過抑制TAB2的SUMO修飾來阻斷TRAF6-TAB2-TAK1復(fù)合體的形成。

9、Regulation of STAT1 through direct and indirect effects——通過直接和間接效應(yīng)調(diào)控STAT1

STAT1在三個(gè)位點(diǎn)被SUMO修飾，包括與磷酸化位點(diǎn)相鄰的Lys703，SUMO修飾通過抑制STAT1磷酸化來抑制I型干擾素信號(hào)傳導(dǎo)。在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，SUMO修飾通過與STAT1形成抑制性復(fù)合體來抑制IFN依賴性信號(hào)傳導(dǎo)，并抑制STAT1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。

圖2 SUMO化與先天免疫感應(yīng)調(diào)控

T細(xì)胞調(diào)控的SUMO修飾

圖3 SUMO化對(duì)細(xì)胞毒性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的調(diào)控

1、NFATc1 sumoylation——NFATc1的SUMO修飾

NFATc1的SUMO修飾誘導(dǎo)其與組蛋白去乙?；赶嗷プ饔?，導(dǎo)致染色質(zhì)失活，并抑制NFATc1介導(dǎo)的IL2表達(dá)激活。然而，抑制NFATc1的SUMO修飾可增加IL-2的產(chǎn)生，并促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的擴(kuò)增，從而抵消IL-17和IFN的表達(dá)并誘導(dǎo)免疫耐受。因此，抑制NFATc1的SUMO修飾在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎模型和移植物抗宿主病模型中均表現(xiàn)出改善疾病的效果。

2、MHC-I expression in tumour cells——腫瘤細(xì)胞中的MHC-I表達(dá)

抑制SUMO修飾可通過多種機(jī)制增加腫瘤細(xì)胞上的MHC-I表達(dá)，例如減少M(fèi)YC依賴性轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒表達(dá)，以及誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中的干擾素產(chǎn)生。抑制SUMO修飾誘導(dǎo)的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒表達(dá)還可以作為新抗原，并結(jié)合增加的MHC-I表達(dá)，進(jìn)一步增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)。

3、MAF in CD4+ T cells——CD4+ T細(xì)胞中的MAF

MAF是SUMO修飾的靶標(biāo)，在調(diào)節(jié)CD4+ T細(xì)胞中起重要作用，抑制MAF的SUMO修飾可增強(qiáng)IL-21和IFN的表達(dá)。MAF的SUMO修飾還抑制了TH2細(xì)胞中IL-4的表達(dá)，并影響T細(xì)胞向胰腺胰島的浸潤。

4、Regulatory T cells——調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

抑制SUMO修飾會(huì)導(dǎo)致自身免疫表型，類似于Foxp3缺失的動(dòng)物，這表明SUMO修飾對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能至關(guān)重要。抑制SUMO修飾會(huì)降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上許多抑制性受體的表達(dá)，包括CTLA4、ICOS、CD44、PD-1和LAG3。抑制SUMO修飾會(huì)削弱mTOR信號(hào)傳導(dǎo)，并影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)和增殖。

5、RORγt in TH17 cells——TH17細(xì)胞中的RORγt

RORγt的SUMO修飾對(duì)于TH17細(xì)胞的分化至關(guān)重要，抑制RORγt的SUMO修飾會(huì)損害TH17細(xì)胞的分化，并使小鼠對(duì)TH17細(xì)胞介導(dǎo)的EAE產(chǎn)生抵抗力。抑制SUMO修飾會(huì)干擾TH17細(xì)胞功能，從而減少自身免疫，這表明抑制SUMO修飾可能是治療多發(fā)性硬化癥等疾病的新方法。

圖4 SUMO化對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和TH17細(xì)胞的調(diào)控及其對(duì)癌癥和自身免疫的影響

自身免疫性疾病中的SUMO修飾

1、Multiple sclerosis——多發(fā)性硬化癥

研究表明，抑制SUMO修飾在多發(fā)性硬化癥的小鼠模型中顯示出減少自身免疫反應(yīng)和促進(jìn)髓鞘蛋白產(chǎn)生的效果。此外，抑制SUMO修飾可增加少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞中MBP的表達(dá)，并促進(jìn)脫髓鞘區(qū)域的再髓鞘化，可增加SOX10和MYRF的表達(dá)，這些轉(zhuǎn)錄因子激活MBP的表達(dá)，這可能是再髓鞘化增加的原因。

2、Inflammatory bowel disease——炎癥性腸病

抑制SUMO修飾在三種小鼠模型中均顯示出改善炎癥性腸病的效果，并顯示出減少疾病進(jìn)展為敗血癥的潛力；此外，炎癥性腸病患者的結(jié)腸活檢和小鼠結(jié)腸炎模型中的腸道組織均顯示SUMO2和SUMO3表達(dá)增加。

3、Rheumatoid arthritis——類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，SUMO活性的增加與成纖維樣滑膜細(xì)胞(FLS)對(duì)軟骨侵襲的增加有關(guān)，這促進(jìn)了軟骨的降解、關(guān)節(jié)炎癥和關(guān)節(jié)損傷。

SUMO1的上調(diào)與FLS細(xì)胞對(duì)FAS誘導(dǎo)的凋亡的抵抗性有關(guān)，因?yàn)樗cPML蛋白結(jié)合并增加DAXX轉(zhuǎn)錄抑制蛋白的募集。而激活去SUMO修飾酶（例如SENP1）有助于關(guān)節(jié)保護(hù)，因?yàn)樗梢阅孓D(zhuǎn)DAXX介導(dǎo)的抗凋亡表型，并下調(diào)MMP-1的表達(dá)。

靶向SUMO修飾進(jìn)行癌癥免疫治療

1、Induction of IFN-I response by sumoylation inhibition——通過抑制SUMO修飾誘導(dǎo)I型干擾素反應(yīng)

Subasumstat是目前唯一用于人類的SUMO抑制劑，幾項(xiàng)針對(duì)癌癥的I期和II期臨床試驗(yàn)已證明其初步療效和可接受的安全性。例如，在I期劑量遞增試驗(yàn)中，Subasumstat治療降低了循環(huán)白細(xì)胞中全局SUMO2和SUMO3修飾，并上調(diào)了血液中的干擾素誘導(dǎo)性趨化因子CXCL10和CCL2。此外，Subasumstat治療誘導(dǎo)了I型干擾素依賴性樹突狀細(xì)胞激活，并增加了小鼠腫瘤模型和疫苗模型中的抗原交叉呈遞和T細(xì)胞啟動(dòng)。

2、Combination with tumour-targeting antibodies——與腫瘤靶向抗體聯(lián)合使用

Subasumstat與其他免疫療法的聯(lián)合使用已在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試，例如與腫瘤靶向抗體聯(lián)合使用，以增強(qiáng)抗體介導(dǎo)的腫瘤殺傷效果。在頭頸部癌癥患者的0期試驗(yàn)中，Subasumstat與西妥昔單抗或avelumab聯(lián)合使用可增強(qiáng)和延長I型干擾素信號(hào)傳導(dǎo)。在CD20+淋巴瘤中，Subasumstat與利妥昔單抗協(xié)同作用，通過放大的I型干擾素介導(dǎo)的M1樣巨噬細(xì)胞極化和NK細(xì)胞激活，增強(qiáng)了對(duì)外周血淋巴瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

3、Combination with immune checkpoint inhibitors——與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用

在Ib期臨床試驗(yàn)中，Subasumstat與pembrolizumab（一種PD-1抑制劑）聯(lián)合使用在微衛(wèi)星穩(wěn)定的結(jié)直腸癌（CRC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中均顯示出腫瘤消退。Subasumstat增加了T細(xì)胞對(duì)TCR參與的激活，并減少了Treg細(xì)胞的分化，增強(qiáng)了CD4+ 和CD8+ T細(xì)胞的干擾素分泌。

4、Preclinical studies that could underpin future clinical trials——為未來臨床試驗(yàn)提供支持的臨床前研究

在急性髓性白血?。ˋML）中，Subasumstat與5-氮雜胞苷聯(lián)合使用可誘導(dǎo)AML細(xì)胞分泌I型干擾素，并表達(dá)NK受體配體（MICA和MICB）和粘附蛋白（ICAM1）。Subasumstat還通過增加NK細(xì)胞脫顆粒能力和炎癥細(xì)胞因子分泌來增加NK細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷。在其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，Subasumstat直接作用于腫瘤細(xì)胞以發(fā)揮凋亡作用，并使耐藥的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系恢復(fù)對(duì)蛋白酶體抑制劑的敏感性。

結(jié)論與未來展望

首先，臨床試驗(yàn)中觀察到的SUMO E1抑制的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)確立了SUMO修飾在調(diào)節(jié)免疫中的重要作用。其次，抑制SUMO修飾在癌癥中的免疫效應(yīng)預(yù)示著與其他免疫療法的協(xié)同作用，例如與抗PD-1和抗CD20療法。此外，抑制SUMO修飾可誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤到腫瘤中，減少Treg細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)效應(yīng)功能，并可能改善T細(xì)胞耗竭。同時(shí)，抑制SUMO修飾的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)表明其可以與癌癥靶向治療相結(jié)合，例如與MEK抑制劑、放射治療和抗體-藥物偶聯(lián)物聯(lián)合使用。最后，抑制SUMO修飾還顯示出治療炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的潛力，盡管這些發(fā)現(xiàn)仍需在人類臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證。