在老齡化的浪潮下，認(rèn)知衰退已成為亟待攻克的醫(yī)學(xué)難題。隨著年齡增長(zhǎng)，認(rèn)知能力的下降不僅影響個(gè)人生活質(zhì)量，也給社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。盡管公眾普遍認(rèn)可運(yùn)動(dòng)對(duì)健康的益處，但運(yùn)動(dòng)對(duì)大腦產(chǎn)生影響的機(jī)制仍充滿謎團(tuán)。以往的研究多集中在生活方式的改變對(duì)認(rèn)知功能的影響上，但這些研究往往忽略了血液中的生物標(biāo)志物。
2025年2月27日，加拿大卡爾加里大學(xué)卡明醫(yī)學(xué)院在《Annals of Neurology》（IF=8.1）上的研究通過(guò)血漿蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)分析，揭示了有氧運(yùn)動(dòng)如何通過(guò)改變血漿中的蛋白質(zhì)和代謝物來(lái)影響認(rèn)知功能。這項(xiàng)研究不僅為我們提供了新的生物標(biāo)志物，還為預(yù)防認(rèn)知衰退提供了新的思路。
研究納入了24名社區(qū)居住的老年人（平均年齡64歲），所有參與者都完成了6個(gè)月的有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)，并進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)5年的跟蹤調(diào)查，其中12名在5年內(nèi)認(rèn)知功能有所改善，另外12名則出現(xiàn)認(rèn)知功能下降。在干預(yù)前后及5年后采集血漿樣本。
血漿蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、稀疏偏最小二乘判別分析（sPLS-DA）、機(jī)器學(xué)習(xí)
首次發(fā)現(xiàn)一系列與認(rèn)知功能改善相關(guān)的血漿蛋白質(zhì)和代謝物，特別是GPLD1、ITIH2、SERPINF1和LGALS3BP等蛋白質(zhì)。
運(yùn)動(dòng)與睡眠的雙重影響：研究不僅揭示了運(yùn)動(dòng)對(duì)認(rèn)知功能的積極影響，還發(fā)現(xiàn)睡眠質(zhì)量與這些蛋白質(zhì)的變化密切相關(guān)。
血小板激活與認(rèn)知衰退：研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能下降的個(gè)體血漿中促凝血因子增多，導(dǎo)致血小板過(guò)度激活，增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。
通過(guò)血漿蛋白組學(xué)和稀疏偏最小二乘判別分析（sPLS-DA），識(shí)別了在認(rèn)知改善和認(rèn)知下降的參與者之間差異表達(dá)的蛋白（圖1）。在認(rèn)知改善的參與者中，發(fā)現(xiàn)了多種與認(rèn)知改善相關(guān)的蛋白質(zhì)，包括GPLD1、ITIH2、SERPINF1和LGALS3BP等。這些蛋白質(zhì)與睡眠效率、心肺功能（VO?max）顯著相關(guān)（圖2B），表明運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)影響血漿中的蛋白質(zhì)水平來(lái)改善認(rèn)知功能。GPLD1與睡眠效率和心肺功能顯著相關(guān)，尤其是在運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，GPLD1的水平與認(rèn)知功能的改善密切相關(guān)。ITIH2與睡眠效率呈正相關(guān)，其在認(rèn)知改善的參與者中表達(dá)水平較高，表明良好的睡眠質(zhì)量可能通過(guò)調(diào)節(jié)ITIH2的水平來(lái)促進(jìn)認(rèn)知功能的改善。SERPINF1與心肺功能（VO?max）呈正相關(guān)，提示運(yùn)動(dòng)通過(guò)提高心肺功能來(lái)增強(qiáng)認(rèn)知功能。此外，LGALS3BP蛋白與睡眠時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，其在認(rèn)知改善的參與者中表達(dá)水平較低，表明睡眠時(shí)間的調(diào)節(jié)可能通過(guò)影響炎癥相關(guān)蛋白來(lái)影響認(rèn)知。
圖1 研究改善者和衰退者的工作流程和差異表達(dá)蛋白
圖2 與睡眠質(zhì)量、最大攝氧量相關(guān)指標(biāo)
研究通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)模型（包括隨機(jī)森林、Elastic Net和XGBoost等）驗(yàn)證這些蛋白質(zhì)的預(yù)測(cè)能力。隨機(jī)森林模型在預(yù)測(cè)認(rèn)知功能改善和下降方面表現(xiàn)出較高的準(zhǔn)確性，尤其是在使用前20個(gè)關(guān)鍵蛋白質(zhì)時(shí)，模型的預(yù)測(cè)性能最佳。篩選到關(guān)鍵蛋白質(zhì)包括GPLD1、SERPINF2、von Willebrand因子等，這些蛋白質(zhì)在認(rèn)知功能改善和下降者之間存在顯著差異。
圖3 差異蛋白機(jī)器學(xué)習(xí)模型AUC分析
通過(guò)靶向代謝組學(xué)分析參與者血漿代謝物的變化，以確定與男性和女性認(rèn)知改善和下降相關(guān)的一組代謝物（圖4）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在男性參與者中，脫氧膽酸、尿嘧啶、10-羥基癸酸和3-羥基鄰氨基苯甲酸與認(rèn)知改善有關(guān)，而L-半胱氨酸與認(rèn)知下降有關(guān)。在女性參與者中，皮質(zhì)酮和3-[2-羥基苯基]丙酸與認(rèn)知改善有關(guān)，盡管這些發(fā)現(xiàn)未通過(guò)假發(fā)現(xiàn)率校正。
主觀睡眠質(zhì)量和最大攝氧量（VO2max）與血漿中代謝物之間的相關(guān)性分析（圖2A），10-羥基癸酸與認(rèn)知功能改善相關(guān)，且與心肺功能的提升密切相關(guān)；而L-半胱氨酸則與認(rèn)知功能下降相關(guān)，提示其可能作為認(rèn)知衰退的生物標(biāo)志物。
圖4 血漿代謝組學(xué)分析
研究將健康年輕男性的血小板暴露于認(rèn)知改善和認(rèn)知下降參與者的血漿中，通過(guò)共聚焦顯微鏡觀察血小板的激活情況。在認(rèn)知下降的參與者中，研究人員發(fā)現(xiàn)其血漿中的凝血因子（PAC-1）活性較高，表明血小板過(guò)度激活，可能導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，進(jìn)一步增加這些參與者發(fā)生血管阻塞性事件（如中風(fēng)、肺栓塞和心臟病發(fā)作）的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)模擬血流實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能下降者的血漿在動(dòng)脈壓力下更容易形成血栓，進(jìn)一步支持了血小板過(guò)度激活與認(rèn)知衰退的關(guān)聯(lián)。
圖5 認(rèn)知下降與血小板激活
這項(xiàng)研究提供了認(rèn)知衰退和改善的潛在生物標(biāo)志物，GPLD1、ITIH2、SERPINF1等蛋白質(zhì)不僅是認(rèn)知功能改善的關(guān)鍵標(biāo)志物，還與睡眠質(zhì)量和心肺功能密切相關(guān)。強(qiáng)調(diào)了生活方式干預(yù)（如運(yùn)動(dòng)和良好的睡眠）在預(yù)防認(rèn)知衰退中的重要性。此外，研究還提示，認(rèn)知功能下降可能與血液的高凝狀態(tài)有關(guān)，這為預(yù)防認(rèn)知衰退提供了新的干預(yù)靶點(diǎn)。
參考文獻(xiàn)：
[1] Donald, A. M. H., et al. Longitudinal Proteomic Profiling of Cognition across an Aerobic Exercise Intervention[J]. Annals of Neurology, 2025. DOI: 10.1002/ana.27210.
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