泛素化是僅次于磷酸化的第二常見的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性方面起著重要作用，它通過泛素分子（小蛋白）給蛋白質(zhì)打上“泛素化標(biāo)簽”，標(biāo)記需要降解或功能改變的蛋白質(zhì)。就像給垃圾貼上分類標(biāo)簽，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）負(fù)責(zé)80-90%的細(xì)胞蛋白質(zhì)降解和10-20%的自噬，也確保了細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)得到適當(dāng)?shù)奶幚?，有的重新利用，有的被降解，有的被修飾后繼續(xù)使用。

圖1 泛素化和去泛素化過程--泛素-蛋白酶體系統(tǒng) （UPS）

泛素化和泛素化酶的失調(diào)是各種癌癥的常見特征，通過研究泛素連接酶和去泛素酶（DUB）深入了解致癌過程和治療干預(yù)措施開發(fā)非常重要。為幫助大家拓展研究思路，備戰(zhàn)25年國自然，小編將結(jié)合2024年7月25日，鄭州大學(xué)醫(yī)學(xué)院/中美（河南）荷美爾腫瘤研究院團(tuán)隊(duì)在《Molecular Cancer》（IF=27.7）上重磅發(fā)表的 “Ubiquitination and deubiquitination in cancer: from mechanisms to novel therapeutic approaches”綜述文章內(nèi)容，為大家梳理： 

1. “泛素化標(biāo)簽”有哪些？不同的標(biāo)簽實(shí)現(xiàn)不同的功能

2. 泛素化修飾如何進(jìn)行腫瘤不同熱點(diǎn)領(lǐng)域的研究？

3. 從機(jī)制-轉(zhuǎn)化，泛素化研究怎么發(fā)現(xiàn)新藥？

癌癥中各種“泛素化標(biāo)簽”的功能

在癌癥中，泛素化是一種重要的蛋白質(zhì)修飾過程，它通過在靶蛋白上附加泛素分子來調(diào)節(jié)多種細(xì)胞活動(dòng)。泛素化有多種類型，包括：單泛素化：單個(gè)泛素分子附著在靶蛋白上，影響DNA修復(fù)、基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而影響癌細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移、輻射抵抗和免疫逃逸。多單泛素化：多個(gè)泛素分子附著在同一個(gè)靶蛋白的不同賴氨酸殘基上。

根據(jù)泛素與底物的連接位點(diǎn)，目前有9種方式的泛素化，不同方式的泛素化調(diào)控不同的功能。由M1連接的泛素鏈，由LUBAC復(fù)合體組裝，OTULIN和CYLD去泛素化酶拆解，通過NF-κB調(diào)節(jié)在癌癥中發(fā)揮作用。K48連接的多泛素化：標(biāo)記蛋白質(zhì)以供26S蛋白酶體識別和降解，如TRIM7誘導(dǎo)Src激酶的K48鏈接泛素化，抑制肝細(xì)胞癌進(jìn)展。K63連接的多泛素化：參與信號組裝、蛋白質(zhì)自噬降解，也在癌癥轉(zhuǎn)移、免疫逃逸和細(xì)胞周期中起作用。非典型泛素鏈：如K6、K11、K27、K29、K33和M1鏈，它們在癌癥的發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移和免疫調(diào)節(jié)中扮演重要角色。

這些泛素化過程共同參與癌癥的多個(gè)特征，包括持續(xù)的增殖信號、逃避生長抑制、抵抗細(xì)胞死亡、促進(jìn)血管生成、激活侵襲和轉(zhuǎn)移、基因組不穩(wěn)定和突變、炎癥促進(jìn)腫瘤、能量代謝重編程、逃避免疫破壞、表型可塑性、非突變性表觀遺傳重編程以及微生物組的多態(tài)性。

圖2 泛素不同連接形式

泛素和去泛素調(diào)控癌癥特征

癌細(xì)胞通過E3泛素連接酶和去泛素化酶（DUB）調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性和降解，逃避正常生長信號控制實(shí)現(xiàn)持續(xù)增殖，涉及多個(gè)生長相關(guān)的信號通路。這些通路包括維持細(xì)胞增殖的EGFR信號通路，其中DUBs如Cezanne-1、USP22和USP25防止EGFR降解；MAPK途徑中的RAS-RAF-MEK-ERK和JNK/p38途徑，E3泛素連接酶和DUBs調(diào)節(jié)B-Raf和ERK信號；以及AKT在PI3K/AKT/mTOR信號通路中的核心作用。此外，E3泛素連接酶在癌癥轉(zhuǎn)移中起作用，基因組不穩(wěn)定性是癌變的核心，細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥與約20%的人類癌癥相關(guān)，泛素化通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞因子促進(jìn)癌癥發(fā)展。

癌癥組織需要在物質(zhì)和能量方面進(jìn)行重新編程，以維持或進(jìn)一步促進(jìn)癌癥的進(jìn)展。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)通過多種途徑調(diào)節(jié)腫瘤的代謝，包括糖酵解，脂肪酸代謝和氨基酸代謝。通過調(diào)節(jié)相關(guān)代謝酶的活性和穩(wěn)定性，影響了癌癥中細(xì)胞的整體能量平衡。

腫瘤微環(huán)境中的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）通過分泌因子調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞活動(dòng)，最近文獻(xiàn)表明，多種DUBs在在多種癌癥類型中正向調(diào)控TGF-β信號通路，促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移。此外，UPS在免疫檢查點(diǎn)如PD-1/PD-L1途徑中起作用，E3泛素連接酶和DUBs調(diào)節(jié)PD-1和PD-L1的穩(wěn)定性，與14種癌癥特征相關(guān)的泛素化和泛素化酶參見圖3。

圖3 癌癥特征的泛素化和去泛素化調(diào)節(jié)

癌癥新型治療策略

基于上述機(jī)制，研究者們正在開發(fā)新型治療方法：

• 蛋白酶體抑制劑：如硼替佐米和卡非佐米，已被批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤的治療。

• 去泛素化酶抑制劑：如來那度胺，通過靶向抑制E3泛素連接酶CRBN發(fā)揮抗骨髓瘤活性。

• Protacs（蛋白水解靶向嵌合體）：如ProTACs，可以模擬去泛素化過程，促進(jìn)目標(biāo)蛋白的降解。

• 分子膠：如分子膠，可以特異性結(jié)合并穩(wěn)定目標(biāo)蛋白，阻止其被蛋白酶體降解。

圖4 泛素-蛋白酶體系統(tǒng)調(diào)節(jié)蛋白及其相應(yīng)治療策略示意圖

總結(jié)

過去幾十年，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）研究取得顯著進(jìn)展。本文回顧了UPS在腫瘤特性和治療策略方面的研究進(jìn)展。腫瘤特性方面，UPS影響癌癥進(jìn)展的具體機(jī)制尚不清楚，需深入探究。

治療策略上，盡管已有部分臨床藥物信息，但E1和E2靶向藥物知識仍存空白，未來研究應(yīng)聚焦此領(lǐng)域。UPS在癌癥中的潛在治療靶點(diǎn)已被識別，并研究了相應(yīng)抑制劑，如硼替佐米等已獲FDA批準(zhǔn)，但廣泛應(yīng)用受限于副作用。目前正探索E1、E2酶等靶向抑制劑及PROTACs、分子膠水等新型治療手段。

因UPS在腫瘤增殖中影響多個(gè)致癌信號通路，增加了治療策略的復(fù)雜性。多靶點(diǎn)聯(lián)合治療成為未來發(fā)展方向。進(jìn)一步探索UPS功能和臨床研究對開發(fā)新癌癥治療策略具有重要意義。

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